Lado oscuro del sistema inmunológico en el cáncer es develado por científicos argentinos

Un estudio de científicos del CONICET, publicado en el último número de la prestigiosa revista Immunity (Cell Press), permite responder un interrogante que hasta ahora era un misterio: ¿Cómo es posible que células del sistema inmunológico, diseñadas para proteger al organismo, terminen ayudando a los tumores a crecer y expandirse? 

Se trata de las llamadas células mieloides supresoras (MDSCs), que nacen en la médula ósea (al igual que muchas células del sistema inmune), pero en lugar de combatir el cáncer, promueven su crecimiento, diseminación y progresión. 

El estudio no solo brinda una respuesta a esta aparente paradoja, sino que también ofrece una estrategia terapéutica. Básicamente, y aunque parezca ciencia ficción, se trata de reprogramar la conducta de las células MDSCs pro-tumorales, de manera que funcionen efectivamente como células inmunológicas que protejan al organismo en lugar de ayudar al tumor a crecer.

El trabajo fue dirigido por Gabriel Rabinovich, el reconocido investigador cordobés, en el Laboratorio de Glicomedicina del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-Fundación IBYME), y tiene como autora principal a la investigadora del CONICET Ada Blidner, del mismo laboratorio.

Paradoja inmunológica

La función básica del sistema inmunológico es proteger al cuerpo de infecciones y enfermedades, reconociendo y eliminando agentes patógenos, sustancias dañinas y células anormales. 
El funcionamiento “adverso” de las células MDSCs es un fenómeno que desafía esta lógica del sistema inmune y ha sido confirmado en numerosos estudios.

Las células MDSCs funcionan en contra de aquel paradigma de la inmunología: en lugar de atacar al tumor, contribuyen a su desarrollo por dos vías diferentes. 

Por un lado, suprimen la respuesta inmune de un grupo específico de células (los linfocitos T) contra las células cancerígenas, fenómeno denominado inmunosupresión.
Por el otro, contribuyen al crecimiento y la metástasis (migración a nuevos tejidos), al promover la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), que permiten la llegada de nutrientes al tumor.

Además, se sabe que estas células tienen un rol clave en la resistencia a distintas terapias oncológicas, incluidas la inmunoterapia, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia anti-angiogénica.

MDSCs traicioneras y GAL-1

Los mecanismos que regulan estas dos funciones pro-tumorales de las células MDSCs (inmunosupresión y angiogénesis) eran poco conocidos hasta ahora. 
Lo que los científicos del CONICET lograron demostrar es que, al acercarse a ambientes tumorales, las MDSCs alteran la composición de los azúcares (glicanos) que rodean su superficie, volviéndose más atractivas para la unión de una proteína muy particular, la Galectina-1 (GAL-1). 

Cuando GAL-1 se une a los azúcares en las MDSCs, reprograma esas células para que, de manera simultánea, supriman a los linfocitos T responsables de destruir al tumor y ordenen a las células endoteliales que formen nuevos vasos sanguíneos.

“A través de diferentes metodologías, que incluyeron ensayos in vivo, bioinformáticos y muestras de pacientes, revelamos que, en ambientes tumorales, GAL-1 es la molécula responsable de orquestar y sincronizar de forma jerárquica la inmunosupresión y producción de vasos sanguíneos que ejercen las células MDSCs”, señala Rabinovich, que además es profesor de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (FCEN, UBA).

Pese a que gracias a numerosas investigaciones, entre las que se destacan los aportes pioneros del grupo de Rabinovich, ya se sabía que GAL-1 se expresa de forma elevada en distintos ambientes tumorales, donde cumple funciones inmunosupresoras y pro-angiogénicas, hasta la publicación de estas investigaciones, no se había descripto el papel fundamental que cumple esta molécula en la coordinación del rol pro-tumoral y pro-angiogénico de las células MDSCs.

Posible nueva estrategia terapéutica

Además de responder una incógnita fundamental sobre los mecanismos de acción pro-tumorales de las células MDSCs, el estudio probó con éxito en modelos experimentales de cáncer colorrectal, una estrategia terapéutica basada en el bloqueo de la función de GAL-1, a través de la administración de un anticuerpo anti-GAL-1 desarrollado en el laboratorio que dirige Rabinovich.

Por medio de esta estrategia se logró reprogramar las células MDSCs para que adquirieran un perfil pro-inflamatorio y antitumoral, es decir, exactamente lo opuesto a las funciones confirmadas en el estudio. Este mismo efecto se obtuvo al manipular las enzimas encargadas de generar o destruir los azúcares a los que se une GAL-1.

“Para combatir el rol pro-tumoral de las células MDSCs, muchos creyeron que lo mejor era eliminarlas, pero hoy en día predomina la idea de reprogramarlas. Así como al acercarse al tumor, estas células modifican los azúcares de su superficie y –tras unirse a GAL-1- se convierten en nuestras ‘enemigas’, lo que se busca es convertirlas nuevamente en defensoras de nuestro organismo para que colaboren en la retracción del tumor. Eso es lo que logramos cuando administramos el anticuerpo anti-GAL-1 o cuando cambiamos el perfil de los azúcares de la superficie celular”, señala Rabinovich.

A través de GALTEC, la empresa de base tecnológica que fundó junto a otros colegas en 2023, Rabinovich y su equipo trabajan en el desarrollo final del anticuerpo anti-GAL-1, con el objetivo cercano de testearlo en ensayos clínicos, bajo la expectativa de que, en un futuro próximo y tras la aprobación de los organismos reguladores correspondientes, pueda llegar a pacientes con cáncer. 

“Al funcionar simultáneamente como una molécula inmunoestimulatoria y antiangiogénica, nuestro anticuerpo podría permitir ahorrar al paciente la necesidad de tomar dos medicamentos, con los consiguientes riesgos de toxicidad que eso implica”, afirma entusiasta el investigador del CONICET.

Estudios moleculares, bioinformáticos y muestras de pacientes

Además de los ensayos con diferentes modelos experimentales, mediante análisis bioinformáticos realizados a partir de un gran repositorio de datos sobre múltiples tumores humanos, los investigadores observaron que existe una significativa correlación entre los tumores en los que había mayor presencia de células MDSCs activadas y la expresión de GAL-1, que a su vez estaba asociada a un peor pronóstico clínico.

Este descubrimiento los llevó a analizar directamente muestras de pacientes con cáncer. Así lograron confirmar que los tumores con altos niveles de GAL-1, particularmente aquéllos asociados a cáncer colorrectal, tenían también más células MDSCs activadas y un microambiente más inmunosupresor y con mayor presencia de vasos sanguíneos.

“Por otro lado, en bases de datos de muestras de pacientes con cáncer de colon y melanoma que no respondían a tratamientos inmunoterapeúticos, observamos que las células MDSCs mostraban una composición de azúcares más permisiva para su unión con GAL-1 que la de aquellos que respondían mejor al tratamiento”, señala Blidner.

Posibles tratamientos

Los diferentes ensayos y métodos utilizados en esta investigación confluyen en la confirmación de una misma hipótesis: la interacción entre GAL-1 y los azúcares que adquieren las células MDSCs al acercarse a ambientes tumorales resultan fundamentales para explicar el rol pro-tumoral de estas células, tanto en lo que refiere a la vía inmunosupresora como a la vía pro-angiogénica. 

Esto podría también explicar la resistencia de ciertos tumores, tanto a inmunoterapias como a terapias anti-angiogénicas. Pero la buena noticia es que el estudio no solo identifica el posible blanco terapéutico, sino que también se adentra en el desarrollo de una posible estrategia para atacarlo y convertir a las células MDSCs en aliadas del sistema inmunológico. 

La expectativa de Rabinovich y su equipo es que el anticuerpo anti-GAL-1 que desarrollaron en el IBYME, y en el que hoy trabajan en GALTEC, pueda llegar lo más pronto posible a los pacientes, para ayudarlos a combatir formas de cáncer que hoy cuentan con mal pronóstico y son de difícil tratamiento.

En tiempos de persistentes ataques contra las instituciones científicas, Rabinovich destaca que el trabajo fue realizado completamente en la Argentina y que contó con la co-dirección de Diego Croci, investigador del CONICET en el Instituto de Histología y Embriología De Mendoza (IHEM, CONICET-UCUYO). “Diego realizó su tesis doctoral y estudios post-doctorales en nuestro laboratorio y hoy dirige su propio equipo de investigación, desde donde continúa colaborando con nosotros”, señala. 

Para finalizar, destaca el rol clave que tuvieron en la investigación los becarios doctorales del CONICET Camila Bach, Joaquín Merlo (ambos del Laboratorio de Glicomedicina del IBYME) y Alfredo García (IHEM), así como los investigadores Karina Mariño, del Laboratorio de Glicómica Funcional y Molecular del IBYME, Martín Abba, de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de la Plata, y Fernanda Troncoso, del Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (IQUIFIB, CONICET-UBA).

El proyecto contó con financiamiento del Programa de Redes Federales de Alto Impacto, el CONICET, la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, las Fundaciones sin fines de lucro Sales, Barón, Bunge & Born, Williams, Richard Lounsbery y la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), además del apoyo de donantes particulares como las familias Ferioli, Ostry, Caraballo y Ramón Alfonzo.

Nuevos honoris causa para Rabinovich

El pasado 5 de junio, Rabinovich recibió en la ciudad de Santa Rosa (La Pampa) el título de doctor honoris causa por parte de la Universidad Nacional de La Pampa (UNLPam). 
Tras la entrega, Rabinovich brindó una conferencia en la que relató los grandes avances realizados con su equipo desde que hace tres décadas revelaron por primera vez el rol inmunosupresor de Galectina-1. 

También el pasado 10 de junio, en la ciudad de Santa Fe, Rabinovich recibió también el doctorado honoris causa de la Universidad Nacional del Litoral (UNL). En el marco del acto de entrega, brindará una conferencia titulada “Una dulce aventura. Desde el descubrimiento inesperado, hacia el desarrollo de nuevas terapias para cáncer y enfermedades autoinmunes”. 

Rabinovich, orgulloso egresado de la Universidad Nacional de Córdoba, ya había sido anteriormente reconocido con el título de doctor honoris causa por las universidades nacionales de Mar del Plata, Córdoba, San Luis, La Plata, Cuyo, Misiones, Salta y la Universidad de la República de Uruguay.